建武元年(25年),更始帝刘玄战败而亡。十一月,刘永自称天子。
公元26年(建武二年)四月,刘秀命虎牙大将军盖延为主将,以驸马都尉马武﹑骑都尉刘隆﹑护军都尉马成﹑偏将军王霸等四人为副将,率军数万东征割据雎阳的刘永,苏茂也率旧部参加这次军事行动。
但是苏茂在军中被盖延看不起,就举兵造反,杀害了淮阳太守潘蹇,占据了广乐城(等几个城池,并派使者向梁王刘永称臣。刘永大喜,马上派人任命苏茂为大司马,并封为淮阳王,双方结成联盟共抗刘秀。
盖延还真的不把苏茂放在眼里,不顾苏茂的反叛,想直取刘永,盖延军先攻下襄邑(今河南睢县),进而攻取麻乡县(今江苏砀山境),于是围刘永于睢阳(今河南商丘南)。数月之后,尽收田野之麦,乘夜以梯入其城。刘永惊惧,引兵逃出东门,盖延追击,大破刘永军。刘永弃军逃奔谯(今安徽亳县),盖延进攻,攻薛县,杀了他的鲁郡太守,而彭城、扶阳、杼秋、萧县都投降了。又攻破刘永沛郡(郡治相县,今安徽淮北西北)太守。刘永部将苏茂、佼疆、周建等三万余人救刘永,共攻盖延,盖延与他们战于沛西,大破其军。刘永军乱,落水溺死者大半。刘永弃城走湖陵,苏茂奔广乐。盖延就平定了沛、楚、临淮等地,盖延在沛县修了高祖庙,设立啬夫、祝宰、乐师,以主持庙祀。(沛县是汉高祖刘邦的兴隆之地,刘秀知道后对盖延倍加赞赏。)
建武三年(27年)四月,睢阳人驱逐了汉军,举城迎接刘永归来。刘秀急令吴汉与盖延等合军围住睢阳。永率部坚守百日之久,后来因为汉军将田间麦子全部收走,城中了断绝了粮食,才被迫突围奔酂县(今河南省商丘市永城市酂城镇)而去,盖延率诸将在后紧追不舍,刘永的辎重都被汉军给抢走了,刘永的部将庆吾就杀了刘永,向汉军投降,并被封为列侯。刘永死后,其弟刘防举城投降。苏茂、周建则逃奔垂惠(今安徽省蒙城县),共立刘永儿子刘纡为梁王,继续对抗刘秀。
在南阳地区又发生了一件大事,邓氏是新野的豪强大户,邓奉的叔叔邓晨是刘秀的二姐夫,而正是这个自家人,他反叛了。
公元26年(建武二年)八月,南阳郡堵乡县人董訢聚众作乱,捉住了南阳郡太守刘驎,据城反叛。复阳县人许邯也起兵于杏聚。刘秀急令大司马吴汉为主将,扬化将军坚镡、右将军万修为副将,率领汉军主力十余万掉头南下,驰援南阳平叛。吴汉虽在军事上节节胜利,连续收复宛城、涅阳、郦县、穰城、新野等地,但他纵容部下掠夺乡民,搞得民怨沸腾。结果逼反了破虏将军邓奉。
当时,破虏将军邓奉正好从洛阳请假回新野探亲。见吴汉军暴行,大怒,率乡民起义,击败吴汉军队,尽获辎重,屯据老根据地淯阳。由于物资、粮草全部被邓奉洗劫一空,吴汉被迫率部南撤,万修也于此时病死军中,只剩下坚镡困守宛城。坚镡在宛城带着百姓吃野草。
公元26年(建武二年)十一月,刘秀为了平息南阳的叛乱,再派征南大将军岑彭率领朱祐、贾复、耿弇、汉忠将军王常,武威将军郭守,越骑将军刘宏,偏将军刘嘉、耿植等八员大将共击邓奉、董訢、许邯。
邓奉闻报,亲率一万余人来援。邓奉、董訢的部下,都是南阳郡的精兵,勇猛异常。尤其是邓奉的部下,都是沙场百战之兵,锐不可当。这一仗,汉军大败,建义大将军朱祐被俘。因为朱祐和邓奉及他的叔叔邓晨早年就相识,因此邓奉没有伤害朱祐,反而待如上宾。
这时的坚镡还在宛城之中守着宛城,而邓禹军遇到的是赤眉军,盖延在讨刘永,岑彭也帮不到坚镡,坚镡开始的求救信之后就变成了遗书了,公元27年(建武三年)三月,刘秀亲率主力汉军南下征讨邓奉。邓奉知道刘秀亲征后退至小长安聚。刘秀率诸军紧追。四月,邓奉知道形势已经不可挽回,决定投降,于是他就请朱祐请出来,然后脱掉上衣,光着上身由朱祐押着他一起来到刘秀大营中请罪。
刘秀怜悯他是姐夫的侄子,又有保护阴丽华一家的功劳,并且他的叛乱也是吴汉纵兵劫掠引起的,想赦免他。岑彭和耿弇认为应该以此事警戒其他蠢蠢欲动的人,就劝谏道:“邓奉背恩反逆,让大汉的军队在外征战了一年多,叛乱使汉军损失惨重,而且邓奉击伤贾复,生擒朱祐,使汉军威名受损,陛下亲自前来讨伐,他也没有马上投降,直到无力再战才投降,如果不杀了他,就不能宣扬惩治叛乱的决心。”于是刘秀只好下令诛杀邓奉。
邓奉之所以叛变,全因刘秀手下的势力不平衡,看到苏茂,邓奉的叛变,正好给刘秀上了一课,刘秀手下的河北势力看不起南阳势力,才会有那么多事发生。