公元前224年,秦王政召集群臣,商议灭楚大计,王翦认为“非六十万人不可”,李信则认为“不过二十万人”便可打败楚国,秦王政大喜,认为王翦老不堪用,便派李信和蒙恬率兵二十万,南下伐楚。王翦因此称病辞朝,回归故里。
不久,楚军故意示弱,且战且退,保留精锐部队从后突袭李信,大破秦军两营兵力,斩杀秦军七个都尉,是为秦灭六国期间少有的败仗之一。
秦王政听到这个消息,大为震怒,亲自乘快车奔往频阳,见到王翦道歉说:“我由于没采用您的计策,李信果然使秦军蒙受了耻辱。听说楚军正在 一天天向西逼进,将军虽然染病在身。难道忍心抛弃我吗?”王翦推托说“:老臣病弱体衰,昏聩无用,希望大王另选良将。”秦王政再次致歉说:“好了,请将军 不要再说什么了!”王翦就说:“大王一定要用我,非给我六十万士兵不可。”秦王政满口答应:“听将军的了就是。”于是王翦统领六十万大军启程。
秦王政自送霸上,王翦因手握六十万重兵,出征时向秦王“请美田宅园池甚众”、“以请田宅为子孙业耳”,秦王政大笑;出关前,又连续五次求赐美田,连部下也开始担心会不会太过份,王翦才说出了自 己的用意:“夫秦王怚而不信人。今空秦国甲士而专委于我,我不多请田宅为子孙业以自坚,顾令秦王坐而疑我邪?”意思是说秦王嬴政生性多疑,如今秦国全国士 兵尽交到自己手中,此时唯有向秦王诸多要求,才可以表明自己除了金钱以外别无他求,借此消除秦王怕他拥兵自立的疑惧。
公元前224年,王翦领兵伐楚,大军抵达楚国国境之后整整一年坚壁不出,六十万士兵都囤积起来休养生息,甚至每天比赛投石以作娱乐。楚军因为兵少而无可奈何,一年后终于按捺不住,正当楚军在调动之际,王翦就率兵出击大破楚军,杀项燕于蕲,虏楚王负刍,平定楚国。随后又南征百越,取得胜利,因功晋封武成侯。王翦之子王贲,也以战功著名,燕国就是被王翦、王贲两父子合力破灭的。
公元前221年,秦国兼并了所有的诸侯国,统一了天下,王翦和蒙恬立的战功最大,美名流传至后世。