武德元年(618年),萧铣迁都江陵,修复先祖园庙。任命岑文本为中书侍郎,主掌机密事务。派遣杨道生进攻峡州,被峡州刺史许绍击败,战士死伤大半。
武德三年(620年),唐高祖李渊下诏夔州总管、赵郡王李孝恭征讨萧铣,夺取通、开二州,斩其东平王阇提。当时诸将擅兵横暴,萧铣怕以后无法控制,便扬言休兵以便农耕,以罢免将帅兵权。大司马董景珍的弟弟为将军,心怀不满,谋图作乱,因事泄被萧铣所杀。董景珍当时镇守长沙,萧铣下书赦免他,并将他招还江陵。董景珍害怕,派遣使者前往李孝恭处,举地归降。萧铣派遣张绣进攻董景珍,董景珍说:“‘前年醢彭越,往年杀韩信’,您没听说过吗?何必互相攻讨?”张绣不回答,进兵围城。董景珍溃围而走,被其部下杀害。萧铣提升张绣为尚书令。张绣居功自傲,萧铣又杀了他。萧铣性情外表宽仁而内心疑忌,嫉妒胜己者,因此大臣旧将都怀疑惧怕,往往叛离,萧铣不能禁制,所以日渐衰弱。
武德四年(621年),唐高祖下诏李孝恭与李靖率领巴蜀兵顺流而下,庐江王李瑗由襄阳道,黔州刺史田世康出辰州道,合兵攻打萧铣。萧铣的将领周法明率四州归降唐朝,唐高祖随即下诏任命周法明为黄州总管,前往夏口道,进攻安州,将其攻下。萧铣的将领雷长颍以鲁山归降唐朝。萧铣便派部将文士弘抵御李孝恭,战于清江口,李孝恭大败其军,缴获战舰千艘,攻取宜昌、当阳、枝江、松滋等县,萧铣的江州总管盖彦举城投降。李孝恭、李靖直逼其都城江陵。
起初,萧铣放散兵卒,仅留宿卫战士数千人,等到仓促召集兵马时,江南、岭南,路途辽远,未及赴援。李孝恭布列长围以守。数日之后,攻破水城,缴获楼船数千艘。交州总管丘和、长史高士廉、司马杜之松前往李靖处投降。萧铣自料救兵不会前来,对其属下说:“上天不保佑梁朝啊!如待力尽而降,必害百姓遭殃。如今趁城未攻下,先行出降,可免乱兵祸害。各位何愁没有君主呢?”便巡城下令,守城士卒全都痛哭。萧铣用太牢告祭于太庙,率领官属身穿孝服前往军门,认罪说:“应死者仅萧铣一人,百姓无罪,请不要杀掠他们!”李孝恭受降,护送他到京师。过后几天,救兵赶到,众达十余万人。得知萧铣已降,便都投降唐朝。萧铣送到京师。唐高祖斥责其罪,萧铣回答说:“隋失其鹿,英雄竞逐,萧铣无天命护佑,故被陛下擒获。正如田横南面称王,难道对不起汉朝吗?”唐高祖因其言不屈而大怒,下诏斩于都市,时年三十九岁。