十年夏,正当太平军二破江南大营和东征苏州、常州之际,曾国藩和湖北巡抚胡林翼,统率湘军水陆师5万余人,乘机自湖北大举东犯,连陷太湖、潜山之后,以太平军所必救的安庆为主要目标,命道员曾国荃率陆师万人会同提督杨载福水师4000人围城,并命副都统多隆阿、按察使李续宜率马步2万打援。
安庆自咸丰三年为太平军占领后,一直是拱卫天京(今南京)的西线屏障和粮源要地。湘军进围安庆,直接威胁着天京的安全。十年秋,天京当局从江、浙战场调集大军,迫使湘军西撤未遂。十一年春,天京当局从大江南北调集大军,直接进攻围困安庆之敌,但连遭挫败。天京当局决定再从皖南调辅王杨辅清部增援。六月下旬,杨辅清部会合陈玉成部连日轮番攻扑湘军外壕,未破。
程学启献北门穴地攻城之计,并亲率部卒由炮眼杀入,攻陷北门外护城三垒,断绝了守城之军的陆路粮道。八月初一,湘军用地雷轰坍安庆北城,水陆各军乘机突入城内,万余饥疲守军宁死不屈,或战殁,或投江,壮烈殉难。安庆陷落,天京西线屏障遂失,全局震动。从此,太平军对清军转入防御阶段。